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    PD-1抗體治療后耐藥,現有療法如何破局?

    2021
    01/05

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    林怡婷 / 健康界
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    PD?1抗體表現出良好療效和應用前景的同時,也出現了越來越多的耐藥現象。

    腫瘤免疫治療在過去幾年中取得了長足的進步,特別是在過繼細胞轉移治療和免疫檢查點阻斷(ICB)的應用領域。隨著研究的不斷深入,免疫治療已經成為繼手術治療、放療、化療及靶向治療之后,腫瘤治療的又一重要方式。靶向PD1/PDL1的ICB療法已被批準用于多種不同的實體腫瘤治療,并于2018年獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

    圖1: PD-1抗體作用機制[1]

    然而,PD-1抗體表現出良好療效和應用前景的同時,也出現了越來越多的耐藥現象。盡管目前關于PD-1抗體耐藥的形成機制知之甚少,但是不斷探索PD-1抗體的耐藥機制,將有助與新型免疫治療模式,規避耐藥現象的發生。那么,目前已知的PD-1抗體耐藥機制有哪些?

    PD-1抗體治療后耐藥機制

    1、固有(原發性)耐藥

    完整的抗腫瘤免疫反應包括3個主要過程:(1)抗腫瘤免疫反應的啟動,包含抗原釋放、抗原提呈和T細胞活化;(2)腫瘤特異性細胞毒性T細胞浸潤轉移;(3)識別并殺傷腫瘤細胞。 其中任何一個環節出現異常,均有可能導致個體對腫瘤免疫反應功能降低,對PD-1抗體治療不敏感,即發生固有耐藥現象,也成為原發性耐藥[2]。

    原發性耐藥可能是由于抗原免疫原性不足、抗原提呈功能障礙、不可逆的T細胞耗竭、IFN-γ信號的抵抗和免疫抑制所致。

    圖2: 原發性耐藥機制[1]

    2、獲得性耐藥

    惡性黑色素瘤經PD-1抗體治療,約有75%的患者能夠獲得持續數年的緩解,然而部分達到緩解的患者會產生獲得性耐藥,出現復發[3]。這主要是由于非PD-1/ PD-L1免疫檢查位點的選擇性激活及基因突變參與免疫治療獲得性耐藥的發生。

    非PD-1/ PD-L1免疫檢查位點的選擇性激活與多種負性調節因子相關。Tim3和PD-1是協調刺激家族的重要成員,均為免疫系統負性調節因子,不僅參與自身免疫調節,而且參與腫瘤免疫調節, 在細胞毒性T細胞(cytotoxic lymphocyte, CTL) 和輔助性T細胞1(T helper cells 1, Th1) 中表達水平較高? Tim3與其配體半乳糖凝集素9(Galectin 9)結合,向細胞內傳遞負性調節信號,抑制腫瘤免疫相關性 T 細胞活化增殖,促進腫瘤的發生發展?

    關于基因突變導致PD-1抗體耐藥機制的研究也在逐漸推進中,既有的研究顯示,B2M、JAK1 / 2和APLNR等基因突變,均可導致PD-1抗體耐藥現象。

    圖3: 獲得性耐藥機制[1]

    面對層出不窮的耐藥機制,如若患者在使用PD-1抗體治療后出現耐藥現象,我們又該如何“破局”呢?

    “糞便移植”再出江湖,逆轉PD-1抗體治療耐藥有奇效

    腸道菌群、抗生素的使用(大幅度改變腸道菌群的種類和數量)和免疫治療的療效,有著千絲萬縷的聯系。大劑量廣譜抗生素的使用會讓PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體等免疫治療的療效大打折扣;免疫治療有效的人群和無效的人群,腸道菌群的種類、數目和比例構成大有不同;在小鼠試驗中,將那些免疫治療有效的老鼠糞便移植到那些原本對免疫治療無效的老鼠體內,那些原本對免疫治療無效的老鼠,變成對免疫治療有效。

    2020年12月10日,Science雜志重磅公布了以色列特拉維夫大學的ErezN. Baruch教授和Gal Markel教授主持的全球第一項糞便移植逆轉PD-1抗體療效的臨床試驗結果[4]。

    這項臨床試驗使用的“神奇糞便”來自兩位接受PD-1抗體治療后腫瘤完全緩解、癌細胞完全消失的神效病人,這兩位幸運兒“無私”地捐獻了足夠的糞便標本,后續經過一系列無毒化處理后制作成了膠囊,分發給入組的受試者。

    這樣臨床試驗入組的均是接受PD-1抗體、PD-L1抗體、CTLA-4抗體單藥治療無效的難治性晚期惡性黑色瘤患者:入組后先接受72小時的大劑量抗生素治療,把患者原有的腸道菌群做一個清空;然后通過口服膠囊和腸鏡下轉移等方式,將兩位神效患者捐贈并無毒化處理后的糞便標本,移植給受試者;然后繼續聯合PD-1抗體O藥。

    共10位患者入組了該臨床試驗,接受治療后3名患者腫瘤明顯退縮,其中1名患者腫瘤甚至達到了完全緩解的程度。起效的患者,截至目前療效均一直維持。那么,糞便移植是否存在安全性問題呢?一部分患者在接受糞便移植后出現腹脹等不適,未出現其他與糞便移植相關的不良反應。

    圖4: 臨床試驗方案以及糞便移植重新誘導免疫療法對受體患者腫瘤大小的影響

    此外,糞便移植后,再檢測患者的腸道菌群,的確發生了較大的改變:幾個成功逆轉PD-1抗體耐藥的患者,腫瘤再次穿刺活檢后,發現大量免疫細胞浸潤,抗癌免疫反應明顯。

    圖5: 糞便移植對患者腸道菌群組成的影響

    本文為健康界原創,任何機構或個人未經授權均不得轉載和使用,違者將追究法律責任!
    關鍵詞:
    PD-1,耐藥,糞便移植

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