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    免疫療法大行其道背后,腫瘤微環境叛徒大起底

    2021
    01/06

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    熊粵蛟 / 健康界
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    既然免疫系統能夠殺傷腫瘤,那為什么它不能在未使用藥物的情況下,自己消滅腫瘤呢?

    近年來,免疫治療藥物因其良好療效開啟了腫瘤治療的全新時代。從2018年6月15日,國內首個免疫檢查點抑制劑抗PD-1抗體納武尤利單抗注射液(O藥)獲批上市,到如今以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫檢查點抑制劑成為腫瘤免疫療法中的主力軍,越來越多使用傳統治療無效的中晚期腫瘤患者迎來了生的希望。

    免疫治療實際上是通過激活和調動機體的免疫系統對腫瘤細胞進行殺傷,達到消除腫瘤目的的一種治療方法。既然免疫系統能夠殺傷腫瘤,那為什么它不能在未使用藥物的情況下,自己消滅腫瘤呢?

    何為腫瘤微環境?

    人體的免疫系統是一個全方位的防御網絡,肩負著免疫防御、免疫監視和免疫自穩的重要功能,是捍衛機體健康的“武裝力量”。而從免疫學的角度來看,腫瘤的發生發展經歷了3個階段:免疫清除、免疫平衡和免疫逃逸。在免疫清除階段,免疫系統能夠完全殺滅癌變的細胞,維持機體的健康。而如果免疫系統不能完全消除腫瘤細胞,但是還能控制腫瘤細胞的生長,二者之間處于一種微妙的平衡狀態,就進入免疫平衡階段。要是再進一步,免疫系統和腫瘤之間的平衡被打破了,腫瘤占據了上風,免疫系統不能壓制腫瘤的生長,就進入到了免疫逃逸階段。在這個階段,詭計多端的腫瘤細胞通過多種手段逃避機體的免疫系統的攻擊,如果不引入外援力量,免疫系統就不能奈何腫瘤細胞了。

    腫瘤并不只是一大群惡變細胞的結合體,它更像一個新形成的器官,其中既有腫瘤細胞,也有許多非惡性的細胞,包括成纖維細胞、脂肪細胞、血管內皮細胞以及免疫細胞,這些細胞以及腫瘤周圍的間質、血管、細胞因子和趨化因子等共同構成了腫瘤微環境。我們都知道,常見的免疫細胞有T細胞、B細胞、NK細胞、巨噬細胞等等,正常情況下,它們應該發揮著自己機體衛士的作用,共同抵抗腫瘤,但很不幸的是,在腫瘤的發生發展過程中,這些細胞逐漸被腫瘤籠絡,失去了抗腫瘤的活性,甚至由正義的守衛者墮落成為促進腫瘤生長的幫兇。

    圖1 腫瘤微環境

    T淋巴細胞

    T細胞是抗腫瘤免疫的核心成員,上文提到的PD-1/PD-L1抗體,以及我們熟悉的CAR-T細胞治療技術都主要是通過在T細胞上做文章來治療腫瘤。CD8+T細胞可以直接殺傷腫瘤,而CD4+T細胞則可以作為助攻,分泌各種細胞因子,協助完成腫瘤消除。但是腫瘤微環境中的T細胞會在腫瘤微環境的作用下,走向耗竭狀態,耗竭狀態的T細胞效應功能大打折扣。T細胞耗竭的主要特征就是抑制性受體的表達升高,包括PD-1、CTLA-4、TIM-3、LAG-3等免疫檢查點分子。T細胞表面表達的PD-1和腫瘤細胞表面的PD-L1結合后,可以阻斷T細胞活化,抑制T細胞增殖、損壞T細胞的殺傷功能,抑制細胞因子的分泌。而PD-1/PD-L1抗體之所以能夠起到很好的抗腫瘤效果,就在于這些藥物能夠阻斷或者抑制PD-1和PD-L1之間的結合,從而讓T細胞再次活化,恢復效應功能。

    圖2 T細胞耗竭機制

    B淋巴細胞

    我們都知道,B淋巴細胞能夠產生抗體。很自然地我們能夠想到,腫瘤微環境中的B細胞是不是也能夠分泌針對腫瘤細胞的抗體以發揮抗腫瘤作用?的確,一些研究發現,B細胞能夠產生抗腫瘤抗體,介導抗體依賴細胞介導的細胞毒作用來殺傷腫瘤,而且,在不同的人類腫瘤中,如卵巢癌、肺癌、胃癌和宮頸癌,腫瘤浸潤的B細胞的存在都與腫瘤患者的良好預后相關,看起來似乎B細胞扮演著正面的角色。

    但是,也有一些研究證明了B細胞具有促進腫瘤生長的功能。例如,有一群具有促腫瘤作用的B細胞被定義為調節性B細胞(Breg),研究表明,Breg細胞可以通過分泌抑制性的細胞因子如IL-10或者上調PD-L1和CTLA-4等免疫調節的配體來削弱T細胞和NK細胞的功能,從而營造一個有利于腫瘤生長的免疫微環境。

    圖3 Breg細胞的作用

    腫瘤相關巨噬細胞

    本文為健康界原創,任何機構或個人未經授權均不得轉載和使用,違者將追究法律責任!
    關鍵詞:
    PD-1,免疫療法,腫瘤微環境,細胞

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