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    一文讀透結直腸癌PD1免疫治療神預測指標-微衛星不穩定(MSI)!

    2020
    08/07

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    邱立新醫生
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    關于結直腸癌你了解多少呢?

    邱立新,就職于復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科。主要從事胃癌、腸癌等惡性腫瘤的化療、靶向治療、免疫治療和研究

     結直腸癌作為全球發生率排名第二,死亡率排名第三的惡性腫瘤,而且腫瘤的異質性很強,可謂是癌癥家族中的“豪門”了,近些年,它跟化療、放療、靶向治療的糾葛已經不吸引大家眼球了,免疫治療后來居上,特別是“微衛星不穩定”的介入,這其中的愛恨情仇還是掀起了一層層的波浪啊,想知道其中的緣由,請聽我細細道來-------

    一、微衛星不穩定的家族大起底

    江湖恩怨,總是跟家族脫不了干系。我們的這個微衛星不穩定,全名:Microsatellite Instability,它有一個酷炫的簡稱:MSI。它能入“豪門”的法眼,肯定是有它的過人之處的。

    說起微衛星不穩定的家族,怎么能少的了它大家長“微衛星”呢,它雖然只是簡單重復的DNA序列,由1-6個核苷酸組成,一旦出現異常,使錯配修復基因(MMR,Mismatch Repair)缺失,失去功能,發生突變,而且沒法修復,微衛星不穩定性(MSI)就出現了,大大的增加了結直腸癌變的幾率,有研究報道說有15%的結直腸癌跟它相關呢,更多見于右半結腸,跟發病相關就算了,還關系到結直腸癌的遺傳疾病篩查、治療及預后。能不引起我們的”豪門“的注意嗎?

    那么微衛星不穩定是怎么被發現的呢?

    那就不的不提到家族遺傳性疾病“林奇綜合征(Lynch Syndrome)”,也叫遺傳性非息肉病性結直腸癌(Hereditary non-polyposis colorectal cancer,HNPCC),科學家們在研究這類疾病中發現超過90%的林奇綜合征是由于錯配修復基因(MMR)突變引起微衛星不穩定(MSI)而發生的。因此MSI/dMMR檢測目前已經成為國際上篩選林奇綜合征患者的重要診斷指標。MLH1缺失的MMR缺陷型腫瘤應行BRAF V600E突變分子和(或)MLH1甲基化檢測,以評估發生林奇綜合征的風險。聽說子宮內膜癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等對微衛星不穩定也有意思,但是還是不能競爭過結直腸癌這個“豪門”。

    俗話說,“愛一個人,就要了解她的全部”,為了徹底的了解微衛星不穩定,“豪門”讓科學家研究了可以檢測它的不同方法:

    一、免疫組化(IHC)

    該方法是通過使用相應抗體檢測四種常見錯配修復基因(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)在細胞核內表達的情況,明確是否存在錯配修復功能缺陷。存在1種或以上蛋白表達缺失的,即為dMMR,相當于MSI-H;否則為錯配修復蛋白完整(pMMR),相當于MSI-L/MSS。但是IHC檢測容易受到抗體質量、檢測過程(固定、染色)等因素影響。

    二、聚合酶鏈式反應(PCR)

    該方法是MSI檢測的金標準,靈敏度高,特異性強。目前最常用的Bethesda標準檢測5個位點,BAT-25、BAT-26、D5S346、D2S123和D17S250。結果出現2個或以上的不穩定為微衛星高度不穩定MSI-H,存在1個位點為微衛星低度不穩定(MSI-L),而無不穩定位點則為微衛星穩定(MSS)。但是PCR不能提供準確的突變基因,且實驗周期較長。

    三、高通量測序技術(NGS)

    主要有兩種方式,其一是通過全外顯子測序檢測TMB估測MSI狀態,TMB高與MSI-H顯著相關。另一種方式是通過選擇一組位點的reads數目分布直接評估微衛星不穩定的程度(MSIsensor、mSINGS)。但目前NGS檢測MSI尚缺乏統一的標準,且價格昂貴。

    “豪門”有15%的發病率跟微衛星不穩定相關,躲它都來不及,干嘛還費盡心思地找它呢,因為啊,研究表明,MSI-H早期結腸癌(II/III期)具有獨特的臨床病理學和分子生物學特征,臨床進展緩慢,淋巴結轉移和遠處轉移較少,與非MSI-H型結腸癌相比預后相對較好。特別是在II期的MSI/dMMR結直腸癌術后患者中,單純手術的5年生存率高達80%,化療藥物單藥5-FU并未帶來明顯效益,我們2020年的CSCO指南就寫的很清楚了。

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    再來看看我們2020年NCCN指南怎么說的,II期MSI/dMMR結直腸癌術后,觀察就可以,連化療都省了,對這部分患者是不是不幸中的大幸呢。

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    在Ⅲ期結直腸癌中,接受了術后輔助化療的MSI-H/dMMR患者,預后是優于MSS患者的。

    本以為他們的故事就僅限于此了,哪知,免疫治療時代的到來再次激起了他們之間的火花。

    早期的一些抗PD-1免疫治療臨床試驗在轉移性結直腸癌的治療中并沒有發現顯著獲益,后有研究將患者進一步細化,于2015年正式開啟“豪門”與MSI的對抗時代。

    先看看結直腸癌的后線免疫治療。

    KEYNOTE-016中,研究者發現dMMR的多種腫瘤均可從Pembrolizumab免疫治療中獲益,其中dMMR非腸癌患者的客觀緩解率(ORR)為71%,而在晚期結直腸癌病例中,Pembrolizumab單藥治療在標準治療失敗的dMMR/MSI-H患者的ORR為40%,在pMMR患者的ORR為0。dMMR/MSI-H組所有患者均未達到中位無進展生存期(PFS)和總生存期(OS),而pMMR組中位PFS和OS僅為2.2和5.0個月。因此,該研究確定了dMMR/MSI-H是免疫治療療效的分子標志。

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    KEYNOTE-164和158研究證實,Pembrolizumab用于經治晚期MSI-H 結直腸癌患者帶來33%的ORR, 且有長期生存獲益?;贙EYNOTE-016、164及158等五項研究的卓越成果,2017年5月,FDA批準Pembrolizumab用于包含結直腸癌在內的所有具有MSI-H/dMMR的實體瘤患者的治療。

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    再往前看結直腸癌一線、二線免疫治療

    CheckMate 142研究,主要對Nivolumab為基礎的治療在轉移性結直腸癌患者中的療效與安全性進行了評估。結果顯示,在一線治療中,Nivolumab+ Ipilimumab 雙免疫治療的ORR為60%,BRAF突變患者的ORR比整體更高,為71%,當然該亞組的病例數較少,僅17例。二線以上治療中,Nivolumab+Ipilimumab雙免疫治療在經治dMMR患者中的ORR為55%, Nivolumab單藥用于經治MSI-H/dMMR 轉移性結直腸癌患者,ORR為31%,1年生存率為73%,結果與Pembrolizumab類似。PFS和OS結果顯示,一線治療優于后線治療,雙免疫治療優于免疫單藥治療。目前NCCN與CSCO指南均推薦免疫治療用于dMMR/MSI-H腸癌患者。

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    基于CheckMate 142研究,2017年8月1日,FDA加速批準 Nivolumab用于治療12歲及以上,經氟尿嘧啶,奧沙利鉑和伊立替康治療后進展的dMMR/MSI-H轉移性結直腸癌患者。

    KEYNOTE-177研究,對270例dMMR的局部晚期結直腸癌或不可切除的轉移性結直腸癌患者接受一線Pembrolizumab單藥或化療的效果進行了對比。這項國際、隨機、開放標簽的Ⅲ期臨床研究以PFS和OS作為雙重主要終點。目前該研究稱PFS終點已達到,且PFS的改善兼具統計學意義和臨床意義,另一終點OS數據尚未成熟,我們期待后續數據的更新。

    另一項正在進行的COMMIT研究,主要對靶向+化療、免疫單藥、免疫+靶向+化療的療效進行對比,能否取得陽性結果仍有待觀察。

    緊接著就是新輔助免疫治療了

    2018年ESMO年會上報道的荷蘭的NICHE研究,入組Ⅰ~Ⅲ 期結腸癌患者,dMMR和pMMR各7例,對Nivolumab+ Ipilimumab用于術前新輔助治療的效果進行了評估。結果發現,僅僅經過1個月的治療[1次Ipilimumab治療(d1),2次Nivolumab治療(d1+15)],100%的dMMR腫瘤(7例)得到了明顯緩解,4例患者達到了完全緩解,而pMMR患者則幾乎沒有出現緩解。該小樣本研究提示在dMMR患者,新輔助免疫治療帶來的良好病理退縮,但是能否轉化為生存獲益,那就得看后續的進一步研究了,同時能否替代傳統的手術治療非常值得探索。

    2020年ASCO更新了一項來自日本的VOLTAGE-A研究結果:研究納入了MSS患者37人為隊列A1和MSI-H患者5人為隊列A2。結果顯示,隊列A1的37人中,11人達到了pCR(30%)。另外3人為TRG1級,即14例(38%)取得了重大病理緩解(TRG0-1)。另有1例患者達到cCR,進行等待觀察,未行手術。隊列A2的5人中,3人達到了pCR(60%)。 截至2020年1月,A1和A2隊列中位隨訪時間分別為22.5個月和6.6個月,MSS患者中2例出現局部復發,2例發生遠處轉移;MSI-H患者無復發。

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    “豪門”想要全程對抗微衛星不穩定,怎么能放過術后輔助治療呢?

    術后輔助免疫治療

    ATOMIC研究,為了對結直腸癌術后輔助免疫治療進行探索,將接受過手術與1個周期mFOLFOX6化療后的Ⅲ期結腸癌患者進行微衛星狀態的檢測,并將其中的dMMR/MSI-H患者分為兩組,分別接受后續的標準化療或標準化療基礎上加用阿替利珠單抗。該研究尚在進行中,結果值得期待。

        總之,微衛星不穩定與結直腸癌之間的故事還在上演,而且隨著醫學的不斷進步以及臨床研究的探索,它們之間的愛恨情仇會在癌癥江湖中一直流傳著,未來可期——

    正在招募的臨床試驗(腸癌 MSI-H、實體瘤)

    • 結直腸癌

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    • 實體瘤

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    本文由作者自行上傳,并且作者對本文圖文涉及知識產權負全部責任。如有侵權請及時聯系(郵箱:guikequan@hmkx.cn
    關鍵詞:
    結直腸癌,免疫治療,微衛星

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